Thuốc điều trị động kinh ( Phần 1 )18/01/2021 - 0

   Nguyên tắc điều trị lâu dài

   Có một số nguyên tắc chung về sử dụng thuốc chống co giật:

•               Đơn trị liệu với 1 đến 2 lần điều trị thử thường là đủ để kiểm soát được động kinh co giật ở khoảng 60% bệnh nhân.

•               Nếu cơn co giật khó kiểm soát ngay từ khi khởi phát (trong 30 đến 40% bệnh nhân), cuối cùng có thể phải cần đến ≥ 2 thuốc

•               Nếu động kinh kháng trị (kháng trị khi đã thử dùng đầy đủ ≥ 2 thuốc), cần chuyển bệnh nhân đến trung tâm động kinh để xác định xem họ có phải là đối tượng nên được phẫu thuật không.

   Một số loại thuốc (ví dụ, phenytoin, valproate), dùng tiêm tĩnh mạch hoặc uống, đạt đến ngưỡng điều trị mục tiêu rất nhanh. Các thuốc khác (như lamotrigine, topiramate) phải bắt đầu với liều tương đối thấp và tăng dần trong vài tuần tới liều điều trị chuẩn, dựa trên khối lượng cơ của người bệnh. Phải điều chỉnh liều phù hợp với mức dung nạp thuốc của bệnh nhân. Một số bệnh nhân có triệu chứng nhiễm độc thuốc khi nồng độ thuốc trong máu chỉ ở mức thấp; những người khác chịu được mức cao mà không có triệu chứng. Nếu động kinh tiếp diễn, liều hàng ngày tăng dần ít một.

   Liều thích hợp của bất kỳ loại thuốc nào là liều thấp nhất ngăn chặn tất cả các cơn co giật và có ít tác dụng phụ nhất, bất kể nồng độ thuốc trong máu. Nồng độ thuốc trong máu chỉ mang tính hướng dẫn điều trị. Khi đã đáp ứng với thuốc, đánh giá lâm sàng sau đó sẽ hữu ích hơn việc đo nồng độ thuốc trong máu.

   Nếu độc tính tiến triển trước khi kiểm soát được động kinh, giảm liều xuống dưới liều gây độc trước đó. Sau đó, thêm một loại thuốc khác với liều thấp, tăng liều dần cho đến khi kiểm soát được động kinh. Cần phải theo dõi chặt chẽ bệnh nhân vì 2 thuốc có thể tương tác, ảnh hưởng tới tỷ lệ trao đổi chất, giáng hóa của một trong hai thuốc. Thuốc ban đầu nên giảm liều chậm, cuồi cùng có thể dừng hoàn toàn.

   Nên tránh sử dụng nhiều loại thuốc nếu có thể vì có thể xảy ra tác dụng phụ, sự tuân thủ kém và tương tác thuốc tăng lên đáng kể. Thêm một loại thuốc thứ 2 hiệu quả trong khoảng 10% bệnh nhân, nhưng tỷ lệ tác dụng phụ tăng gấp đôi. Nồng độ thuốc chống co giật trong máu bị thay đổi bởi nhiều loại thuốc khác và ngược lại. Các bác sĩ cần phải nhận thức được tất cả các tương tác thuốc có thể xảy ra trước khi kê toa một loại thuốc mới.

   Khi động kinh được kiểm soát, phải tiếp tục dùng thuốc mà không được gián đoạn cho đến khi bệnh nhân không bị động kinh trong ít nhất 2 năm. Vào thời điểm đó, có thể cân nhắc ngưng dùng thuốc. Hầu hết các thuốc này có thể được giảm liều 10% mỗi 2 tuần. Tái phát có nhiều khả năng xảy ra ở những bệnh nhân đã từng có:

•               Một bệnh lý động kinh từ khi còn nhỏ

•               Cần > 1 loại thuốc để không có cơn động kinh

•               Các cơn động kinh trước đây trong khi đang dùng một thuốc chống co giật

•               Cơn động kinh cục bộ hoặc giật cơ

•               Bệnh não tĩnh (bại não)

•               Kết quả EEG bất thường trong năm qua

•               Tổn thương cấu trúc (nhìn thấy trên các chẩn đoán hình ảnh)

   Trong số bệnh nhân tái phát, khoảng 60% bệnh nhân tái phát trong vòng 1 năm, và 80% bệnh nhân tái phát trong vòng 2 năm. Điều trị suốt đời nếu bệnh nhân có tái phát khi không dùng thuốc chống co giật.

   Lựa chọn thuốc chống co giật để điều trị lâu dài

   Các loại thuốc được lựa chọn khác nhau tùy thuộc vào loại động kinh (xem Bảng: Lựa chọn thuốc cho Động kinh ). Để có thêm thông tin cụ thể về thuốc, xem Thuốc điều trị động kinh : Các thuốc chống co giật cụ thể . Theo truyền thống, các loại thuốc đã được tách ra thành các nhóm cũ và mới dựa trên thời điểm sẵn có trên thị trường. Tuy nhiên, một số thuốc được gọi là thuốc mới đã có trên thị trường trong nhiều năm nay.

Thuốc chống co giật phổ rộng (có hiệu quả đối với động kinh cục bộ và các cơn động kinh toàn thể) bao gồm lamotrigine, levetiracetam, topiramate, valproate và zonisamide.

   Với những cơn động kinh cục bộ và cơn tăng trương lực - co giật toàn thể, các thuốc chống co giật mới (như clobazam, clonazepam, ezogabine, felbamate, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, pregabalin, tiagabine, topiramate, zonisamide) không hiệu quả hơn so với các thuốc cũ. Tuy nhiên, các loại thuốc mới có xu hướng ít tác dụng phụ hơn và được dung nạp tốt hơn.

   Rất khó điều trị giật cơ ở trẻ sơ sinh, động kinh mất trương lực, và cơn động kinh giật cơ. Valproate hoặc vigabatrin được ưu tiên dùng trước, tiếp theo là clonazepam. Đối với trẻ nhỏ co giật, corticosteroid trong 8 đến 10 tuần thường có hiệu quả. Phác đồ tối ưu là vấn đề còn gây tranh cãi. Có thể dùng ACTH 20 đến 60 đơn vị tiêm bắp một lần/ngày. Chế độ ăn keto (một chế độ ăn kiêng có hàm lượng chất béo rất cao gây ra tình trạng keton) có thể hiệu quả nhưng khó duy trì.

   Thường khuyến cáo điều trị lâu dài với động kinh giật cơ ở trẻ vị thành niên. Carbamazepine, oxcarbazepine, hoặc gabapentin có thể làm trầm trọng cơn động kinh.

   Với co giật do sốt, không khuyến khích dùng thuốc trừ khi trẻ có cơn động kinh sau đó mà không có sốt. Trước đây, nhiều bác sĩ đã cho phenobarbital hoặc các thuốc chống co giật khác cho trẻ em bị co giật phức tạp do sốt để để ngăn ngừa cơn động kinh không do sốt tiến triển, nhưng điều trị này không hiệu quả, và sử dụng lâu dài phenobarbital làm giảm khả năng học tập.

   Không khuyến cáo dùng thuốc cho tình trạng co giật do cai rượu, Thay vào đó, điều trị hội chứng cai có xu hướng ngăn ngừa co giật. Điều trị thường bao gồm benzodiazepine.

   Các tác dụng phụ

   Các tác dụng phụ khác nhau của thuốc có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn thuốc chống co giật cho từng bệnh nhân. Ví dụ, thuốc chống co giật gây tăng cân (valproate) có thể không phải là lựa chọn tốt nhất cho bệnh nhân thừa cân và topiramate hoặc zonisamide có thể không phù hợp với bệnh nhân có tiền sử sỏi thận.

   Một số tác dụng phụ của thuốc chống co giật có thể giảm thiểu bằng cách tăng liều dần dần.

   Nhìn chung, các thuốc chống co giật mới có những ưu điểm, như khả năng dung nạp tốt hơn, ít gây an thần và ít tương tác thuốc hơn.

   Tất cả các thuốc chống co giật có thể gây ban dị ứng dạng tinh hồng nhiệt hoặc dạng sởi.

   Một số loại động kinh có thể trầm trọng hơn do thuốc chống co giật. Ví dụ, pregabalin và lamotrigine có thể làm trầm trọng thêm cơn đông kinh giật cơ; carbamazepine có thể làm trầm trọng thêm cơn động kinh vắng ý thức, giật cơ, và mất trương lực.

   Các tác dụng phụ khác khác nhau tùy theo loại thuốc (xem Thuốc điều trị động kinh : Các thuốc chống co giật cụ thể ).

   Sử dụng thuốc chống co giật trong khi mang thai

   Thuốc chống co giật liên quan đến tăng nguy cơ gây quái thai.

   Hội chứng thuốc chống động kinh ở thai nhi (hở hàm ếch, hở vòm miệng, dị tật tim, tật đầu nhỏ, chậm phát triển, ngừng phát triển, bất thường trên mặt, các chi hoặc ngón tay nhỏ) xảy ra ở 4% trẻ em khi mẹ dùng thuốc chống co giật trong thai kỳ.

   Tuy nhiên, vì những cơn co giật toàn thể không kiểm soát được trong thời gian mang thai có thể dẫn đến chấn thương và tử vong của thai nhi, nên khuyến cáo tiếp tục dùng thuốc khi mang thai xem Tình trạng co giật khi mang thai ). Cần thông báo cho phụ nữ về nguy cơ của thuốc chống co giật đối với thai nhi và nên xem xét nguy cơ dưới các góc nhìn khác nhau, rượu độc hại hơn đối với bào thai đang phát triển so với bất kỳ thuốc chống co giật nào. Bổ sung folate trước khi mang thai giúp giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh và nên khuyến cáo cho tất cả phụ nữ ở tuổi sinh đẻ và những người dùng thuốc chống co giật.

   Nhiều thuốc chống co giật làm giảm nồng độ folate và B12 trong huyết thanh; bổ sung vitamin đường uống có thể ngăn ngừa tác dụng này.

   Nguy cơ gây quái thai ít hơn khi dùng đơn trị liệu và thay đổi theo từng loại thuốc chống co giật; không có gì an toàn hoàn toàn trong khi mang thai (xem Bảng: Tình trạng co giật khi mang thai ). Nguy cơ với carbamazepine, phenytoin và valproate tương đối cao; có bằng chứng là chúng đã gây ra các dị tật bẩm sinh ở người (xem Bảng: Một số loại thuốc có tác dụng phụ trong thời kỳ mang thai ). Nguy cơ dị tật ống thần kinh lớn hơn khi dùng valproate so với các thuốc chống co giật thông thường khác. Nguy cơ với một số loại thuốc mới (ví dụ lamotrigine) dường như ít hơn.

   Các thuốc chống co giật cụ thể

   Liều dùng cho người lớn dựa trên trọng lượng 70 kg nếu không có gì đặc biệt.

   Acetazolamid

   Thuốc này được chỉ định cho cơn động kinh vắng ý thức kháng trị.

   Liều dùng là

•               Người lớn: uống 4 đến 15 mg/kg/lần, 2 lần/ngày (không quá 1g/ngày)

•               Trẻ em: uống 4 đến 15 mg/kg/lần, 2 lần/ngày (không quá 1g/ngày)

   Liều điều trị và ngưỡng độc hại là

•               Điều trị : 8 đến 14 μg/ml (34-59 μmol/L)

•               Độc: > 25 μg/mL (> 106 μmol/L)

   Tác dụng phụ bao gồm sỏi thận, mất nước và toan chuyển hóa.

   Carbamazepine

   Thuốc này chỉ định dùng cho cơn co giật cục bộ, toàn thể và hỗn hợp nhưng không dùng trong cơn vắng ý thức, giật cơ hoặc mất trương lực.

   Liều dùng là

•               Người lớn: uống 200 đến 600 mg/lần, 2 lần/ngày (liều khởi đầu giống nhau đối với viên nén thông thường và viên nén phóng thích kéo dài)

•               Trẻ em dưới 6 tuổi: uống 5 đến 10 mg/kg/lần, 2 lần/ngày (viên nén) hoặc uống 2,5 đến 5 mg/kg/lần, 4 lần/ngày (hỗn dịch)

•               Trẻ em từ 6 đến 12 tuổi: uống 100 mg/lần, 2 lần/ngày (viên nén) hoặc uống 2,5 ml (50 mg)/lần chia 4 lần/ngày (hỗn dịch)

•               Trẻ em> 12 tuổi: uống 200 mg/lần, 2 lần/ngày (viên nén) hoặc uống 5 mL (100 mg)/lần, 4 lần/ngày (hỗn dịch)

   Liều điều trị và ngưỡng gây độc là

•               Điều trị: 4 đến 12 μg/mL (17 đến 51 μmol/L)

•               Độc: > 14 μg/mL (> 59 μmol/L)

   Tác dụng phụ bao gồm nhìn đôi, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, rối loạn tiêu hóa, rối loạn ngôn ngữ, ngủ lịm, số lượng bạch cầu thấp (3000 đến 4000/μL) và phát ban nặng (5%). Các tác dụng phụ khác có thể xảy ra bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, độc tính với gan và thiếu máu bất sản.

   Nếu người bệnh có mang allen HLA-B * 1502, đặc biệt là người Châu Á, nguy cơ phát ban trầm trọng (hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử da) cao hơn bình thường là 5%. Do đó, trước khi kê toa carbamazepine, bác sĩ lâm sàng nên kiểm tra HLAs, đặc biệt với người Châu Á.

   Phải theo dõi công thức máu thường xuyên trong năm điều trị đầu tiên. Giảm số lượng bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính phụ thuộc liều (số lượng bạch cầu trung tính < 1000/μL) thường xảy ra. Đôi khi, nếu không có thuốc khác sẵn có để thay thế, việc giảm liều có thể giảm những tác dụng phụ này. Tuy nhiên, nếu lượng bạch cầu giảm mạnh, nên ngưng dùng carbamazepine.

   Clobazam

   Chỉ định thuốc này cho cơn động kinh vắng ý thức; dùng như là điều trị bổ trợ cho cơn động kinh tăng hoặc giảm trương lực trong hội chứng Lennox-Gastaut và cho cơn co giật cục bộ tái phát với có hoặc không có cơn toàn thể hóa thứ phát.

   Liều dùng Là

•               Người lớn: uống 5 mg đến 20 mg/lần, 2 lần/ngày

•               Trẻ em: uống 5 đến 10 mg/lần, 2 lần/ngày (uống tối đa 20 mg 2 lần/ngày ở trẻ > 30 kg)

   Ngưỡng điều trị chưa được xác định rõ.

   Tác dụng phụ bao gồm ngủ gà, an thần, táo bón, thất điều, ý tưởng tự sát, phụ thuộc thuốc, dễ bị kích thích và khó nuốt.

   Clonazepam

   Chỉ định thuốc này cho cơn động kinh vắng ý thức không điển hình trong hội chứng Lennox-Gastaut, cơn động kinh mất trương lưc, giật cơ, co giật ở trẻ sơ sinh, và có thể trong cơn vắng ý thức kháng trị với enthosuximide.

   Liều dùng là

•               Người lớn: khởi đầu, uống 0,5 mg/lần, 3 lần/ngày, tối đa uống 5 đến 7 mg 3 lần/ngày, duy trì (tối đa: 20 mg / ngày)

•               Trẻ em: khởi đầu, uống liều 0,01 mg/kg/lần, 2 đến 3 lần/ngày ( tối đa 0.05mg/kg/ngày), tăng từ 0,25 đến 0,5 mg/lần, mỗi 3 ngày cho đến khi cơn động kinh được kiểm soát hoặc xuất hiện các tác dụng phụ (liều duy trì thường là uống 0,03 đến 0,06 mg/kg uống 3 lần/ngày)

   Liều điều trị và ngưỡng gây độc là

•               Điều trị : 25 đến 30 ng/mL

•               Độc:> 80 ng / mL

   Tác dụng phụ bao gồm ngủ gà, thất điều, bất thường về hành vi và dung nạp một phần hoặc toàn bộ để có các tác dụng có lợi (thường từ 1 đến 6 tháng); hiếm gặp phản ứng nghiêm trọng.

  Divalproex

   Thuốc này là một hợp chất gồm valproate natri và axit valproic và có cùng chỉ định như valproate; ví dụ, thuốc được chỉ định cho cơn động kinh vắng ý thức (điển hình và không điển hình), động kinh cục bộ, tăng trương lực - co giật, giât cơ, động kinh giật cơ ở vị thành niên, co giật ở trẻ em, và co giật sơ sinh hoặc do sốt. Thuốc cũng được chỉ định cho cơn động kinh tăng trương lực hoặc mất trương lực trong hội chứng Lennox-Gastaut.

   Liều dùng là

•               Người lớn: uống 5 mg/kg/lần, 3 lần/ngày, tăng chậm, ví dụ uống từ 1,67 đến 3,33 mg/kg/lần, 3 lần/ngày hàng tuần, đặc biệt khi dùng cùng thuốc khác (tối đa: 20 mg/kg/lần, 3 lần/ngày)

•               Trẻ em: khởi đầu, uống 5 mg/kg/lần, 2-3 lần/ngày, tăng 5 đến 10 mg/kg/ngày hàng tuần (liều duy trì thông thường: uống 10 đến 20 mg/kg/lần, 3 lần/ngày)

   Trẻ em có thể dùng thuốc viên nén giải phóng chậm với liều một lần/ngày. Tổng liều hàng ngày cao hơn 8 đến 20% so với viên bình thường. Divalproex giải phóng chậm có thể ít tác dụng phụ hơn, có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị.

   Liều điều trị và ngưỡng gây độc là

•               Liều trị liệu: 50 đến 100 μg/ml (347 đến 693 μmol/L) liều trước ĂN SÁNG

•               Liều độc:> 150 μg/mL (> 1041 μmol/L)

   Tác dụng phụ bao gồm buồn nôn và nôn, không dung nạp đường tiêu hóa, tăng cân, rụng tóc không hồi phục (5%), buồn ngủ thoáng qua, giảm bạch cầu trung tính thoáng qua, và run. Có thể gặp bệnh não do tăng amoniac máu ở từng bệnh nhân riêng biệt. Hiếm hơn, tử vong do hoại tử gan, đặc biệt ở trẻ nhỏ bị khiếm khuyết hệ thần kinh điều trị bằng nhiều thuốc chống co giật. Nguy cơ dị tật ống thần kinh lớn hơn với valproate so với các thuốc chống co giật thường dùng khác.

Vì có thể gặp các phản ứng phụ ở gan, bệnh nhân dùng Divalproex cần phải kiểm tra chức năng gan mỗi 3 tháng một lần trong 1 năm; nếu transaminase huyết thanh hoặc nồng độ amoniac tăng đáng kể (> 2 lần giới hạn trên của bình thường), nên ngưng dùng thuốc. Thuốc có thể được dung nạp tốt dù tăng ammonia gấp 1,5 lần giới hạn trên của bình thường.

   Ethosuximid

   Chỉ định cho cơn động kinh vắng ý thức.

   Liều dùng là

•               Người lớn: uống 250 mg/lần, 2 lần/ngày, tăng dần 250 mg mỗi 4 đến 7 ngày (thường là tối đa: 1500 mg/ngày)

•               Trẻ em từ 3 đến 6 tuổi:uống 250 mg/lần, 1 lần/ngày (tối đa: 20-40 mg/kg/ngày)

•               Trẻ em> 6 tuổi: ban đầu, uống 250 mg/lần, 2 lần/ngày, tăng 250 mỗi ngày trong 4 đến 7 ngày (thường là tối đa 1500 mg/ngày)

   Liều điều trị và ngưỡng gây độc là

•               điều trị: 40 đến 100 μg/ml (283 đến 708 μmol/L)

•               Độc: > 100 μg/mL (> 708 μmol/L)

   Chưa xác định được ngưỡng gây độc.

   Tác dụng phụ bao gồm buồn nôn, buồn ngủ, chóng mặt và nhức đầu. Các tác dụng phụ không đặc hiệu bao gồm giảm bạch cầu hoặc giảm 3 dòng tế bào máu, viêm da và lupus ban đỏ hệ thống.

   Eslicarbazepine

   Thuốc được chỉ định điều trị động kinh cục bộ đơn trị liệu hoặc điều trị bổ trợ.

   Liều dùng là

•               Khởi đầu, uống 400 mg một lần/ngày, tăng từ 400 mg đến 600 mg/ngày hàng tuần để đến liều duy trì khuyến cáo từ 800 đến 1600 mg 1 lần/ngày

   Chống chỉ đinh Eslicarbazepine cho bệnh nhân < 18 tuổi.

   Tác dụng phụ bao gồm chóng mặt,nhìn đôi, ngủ gà, hạ natri máu, ý tưởng tự sát và tổn thương da, bao gồm Hội chứng Stevens-Johnson .

   Ezogabine

   Chỉ định cho cơn động kinh cục bộ như là liệu pháp đơn trị liệu bậc 3 hoặc liệu pháp bổ trợ.

   Liều dùng là

•               Người lớn: uống 200 đến 400 mg/lần, 3 lần/ngày

   Chống chỉ định Ezogabine dùng cho bệnh nhân < 18 tuổi.

   Không có mối liên hệ đáng kể nào giữa nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả dược lý quan sát được.

Tác dụng phụ bao gồm bí tiểu, triệu chứng tâm - thần kinh (như lẫn, loạn tâm thần, ảo giác, ý tưởng tự sát) bất thường võng mạc, kéo dài khoảng QT, chóng mặt và buồn ngủ.