Thuốc mới cho bệnh u nguyên bào thần kinh ở trẻ em25/12/2019 - 0

   Một nhóm các nhà khoa học quốc tế đã xác định được một mục tiêu điều trị mới cho bệnh u nguyên bào thần kinh ở trẻ em. Dựa trên những phát hiện đầy hứa hẹn trên mô hình động vật, nhóm nghiên cứu đang lên kế hoạch thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu cho một loại thuốc ức chế mục tiêu này ở trẻ em bị u nguyên bào thần kinh.

   Những  phát hiệnThoát khỏi tuyên bố từ chối trách nhiệmđã được xuất bản ngày 4 tháng 11 trên Science Translational Medicine .

   U nguyên bào thần kinh là bệnh ung thư đặc thường gặp nhất ở trẻ em dưới 5 tuổi. Hơn một nửa số bệnh nhân được chẩn đoán mắc một dạng bệnh rất nặng hoặc có nguy cơ cao, đã được chứng minh là khó điều trị và một nửa số bệnh nhân đó mắc bệnh. không tồn tại lâu dài.

   Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng một gen liên quan đến u nguyên bào thần kinh tích cực phụ thuộc vào một đối tác phân tử khác và việc nhắm mục tiêu vào đối tác có thể đại diện cho một phương pháp mới để điều trị những bệnh ung thư này.

   Để tiến hành nghiên cứu, Glenn Marshall, MD, và Daniel Carter, Tiến sĩ, thuộc Viện Ung thư Trẻ em Australia, và các cộng tác viên của họ tại Viện Ung thư Roswell Park ở Buffalo, NY, và một số tổ chức khác đã tiến hành phân tích biểu hiện gen của khối u mẫu từ bệnh nhân u nguyên bào thần kinh. Nhóm nghiên cứu tập trung vào một nhóm lớn các gen liên quan đến n-Myc , một gen gây ung thư là nguyên nhân chính gây ra bệnh u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao. Họ phát hiện ra rằng một phức hợp protein - một nhóm các protein liên kết hóa học - được gọi là FACT thúc đẩy hoạt động của n-Myc và n-Myc , đến lượt nó, kích hoạt phức hợp FACT. Bằng cách này, cả hai tạo thành một vòng phản hồi tích cực.

   “Vòng tròn sinh hóa đó giống như một bàn đạp tăng tốc trong bệnh ung thư; Nó giống như thắp sáng một ngọn lửa, ”Tiến sĩ Marshall giải thích. “Một khi hai protein này bắt đầu hoạt động cùng nhau, nó sẽ quay ngoài tầm kiểm soát. Và khám phá đó xác định gót chân Achilles quan trọng của bệnh ung thư, từ quan điểm trị liệu. "

   Họ Myc của các oncoprotein thường được khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức ở gần một nửa số trường hợp ung thư ở người, nhưng khó nhắm mục tiêu trực tiếp vì các protein MYC và MYCN nằm trong nhân tế bào, nơi mà chúng hầu như không thể tiếp cận được với thuốc. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã phải vật lộn để kết tinh các protein MYC cho các phân tích cấu trúc, điều này gây khó khăn cho việc phát triển các liệu pháp có thể nhắm mục tiêu các protein.

   Để giải quyết những khó khăn trong việc nhắm mục tiêu MYCN, các nhà nghiên cứu Úc đã cố gắng xác định các protein có thể được điều chỉnh bởi MYCN và có tồn tại chất ức chế. Nỗ lực này đã đưa họ đến một protein có tên là SPT16, là một phần của phức hợp FACT. THỰC TẾ có liên quan đến ung thư và hoạt động của nó có thể bị ức chế bởi các loại thuốc gọi là curaxin.

   Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc nhắm mục tiêu phức hợp FACT với một curaxin có tên là  CBL0137 đã cung cấp một con đường gián tiếp để nhắm mục tiêu MYCN. Việc điều trị các dòng tế bào u nguyên bào thần kinh n-Myc và mô hình chuột với CBL0137 đã phá vỡ vòng phản hồi tích cực, làm giảm biểu hiện MYCN và thu nhỏ các khối u ở chuột.

   Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng CBL0137 có tác dụng hiệp đồng với hóa trị liệu. Các phức hợp FACT thường giúp các tế bào sửa chữa các tổn thương DNA. Khi hóa trị liệu gây ra tổn thương DNA trong các tế bào ung thư, sự vắng mặt của các protein FACT có chức năng ngăn cản các tế bào sửa chữa các tổn thương, và do đó gây ra cái chết của tế bào. Trên các mô hình chuột bị u nguyên bào thần kinh n-Myc -driven, CBL0137 tăng cường mạnh mẽ khả năng tiêu diệt tế bào của một số loại thuốc hóa trị liệu khác nhau.

   Tiến sĩ Carter cho biết: “Phát hiện của chúng tôi là cơ sở cho việc lập kế hoạch thử nghiệm lâm sàng cho trẻ em mắc bệnh ung thư khó chữa , chẳng hạn như u nguyên bào thần kinh và các bệnh ung thư khác ở trẻ em. Ông lưu ý: “Sử dụng các chất ức chế FACT này có thể là một cách gián tiếp để nhắm mục tiêu n-Myc không chỉ ở u nguyên bào thần kinh mà còn ở các bệnh ung thư khác. CBL0137 đã được thử nghiệm trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I ở người lớn.

   n-Myc không chỉ tương tác với FACT mà còn với nhiều gen sinh ung thư khác, chẳng hạn như NF-kappa B và các gen ức chế khối u, chẳng hạn như p53 , Tiến sĩ Carter nói thêm. Vì vậy, nhờ vào mạng lưới gen này, CBL0137 “có thể nhắm mục tiêu vào nhiều con đường được bãi bỏ quy định trong bệnh ung thư,” ông nói.